Frankie e os Monstros acompanha um Professor Maluco que dá vida (ou tenta) a diferentes criaturas monstruosas. Em seu laboratório no topo do castelo Grotteskew, o louco cientista faz testes para criar o seu mais novo monstro. Sempre na espreita, olhando e se escondendo nas sombras, está Stitch Head, sua primeira e esquecida criação, um pequeno sujeito de aparência estranha e cabeça careca feito de pedaços e partes humanas. Stitch obedece a todas as ordens de seu mestre, mas é sempre rejeitado e pouco reconhecido, nunca recebendo carinho. O jovem divide seu tempo entre cuidar e manter o castelo seguro e deixar os outros monstros escondidos. Amedrontado com a menor possibilidade dos moradores da cidade de Grubbers Nubbin ficarem sabendo da existência das criaturas, Stitch faz seu trabalha com muito cuidado e precisão. Tudo muda, porém, quando um Show de Horrores chega à cidade, desesperado por novas atrações. Quando o dono do espetáculo conhece o honesto e humilde Stitch, acredita ter encontrado sua próxima estrela e promete ao rapaz tudo o que ele sempre sonhou: amor e fama.